精准细胞免疫治疗取得重要突破


       美国总统奥巴马在2015年国情咨文演讲中谈到了“人类基因组计划” (Human Genome Project)所取得的成果,并宣布了新的项目——精准医疗计划(Precision Medicine Initiative)。精准医疗(Precision medicine)作为一种全新的医学概念与医疗模式,已日益在恶性肿瘤临床治疗中显示其价值。精准细胞免疫治疗(Precision Cell Immunotherapy, PCIT)是对肿瘤患者基因进行检测并筛选出可引起强烈免疫反应的新抗原,进而寻找并富集针对新抗原的精准T细胞,扩增后回输患者的治疗新策略。

精准细胞免疫治疗基本流程

CTC:循环肿瘤细胞(circulating tumor cell);ctDNA:循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA);MHC:主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex)

精准免疫治疗有以下几个众所周知的特点:诱导持久的临床反应,没有典型的耐药性,和自身免疫毒性的诱导。临床肿瘤学家需要深入了解靶向治疗和肿瘤精准免疫治疗的应用现状,来为癌症患者提供更高质量的治疗方案。

PD-1/PD-L1免疫疗法是利用人体自身的免疫系统来控制癌症,通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡,具有治疗多种类型肿瘤的潜力。启动免疫系统的新型PD-1相关抗癌药物对恶性黑色素瘤和肺癌取得了理想的临床效果,挽救了大量癌症患者的生命,但是这种药物对大肠癌没有效果。

最近一项临床研究提示,过去曾经认为对这种抗癌药物无效的肿瘤类型,只要存在DNA错配修复缺失,使用这种药物就可以取得理想的治疗效果。约翰霍普金斯大学肿瘤学家Dung Le和Luis Diaz等在大肠癌和其他类型癌患者肿瘤组织中查找存在DNA错配修复基因突变的目标,这些患者因为对其他治疗无效而中断了治疗。然后他们将48名患者分成2组,1组存在这种基因突变,另1组不存在这种突变。全部患者都给予PD-1抑制剂pembrolizumab (Keytruda)治疗2周。那些存在这种突变的患者大部分对治疗产生了非常好的反应,而没有这种突变的患者反应很少。25个缺乏这种突变的大肠癌患者中,没有一个有明显效果。存在这种突变的13个大肠癌患者中,8个发现肿瘤缩小,4个稳定,只有1个恶化。部分患者1年后仍然存活,而无反应的患者平均生存时间为7.6月。10名存在这种突变非大肠癌患者,包括胰腺、前列腺和子宫癌,7名肿瘤缩小或稳定,另外3名恶化。这一研究已经在新英格兰医学杂志发表。

随着我们对恶性肿瘤认识的不断深刻,已经越来越意识到实施肿瘤精准医疗的必要性与迫切性。我们有理由相信,精准医疗的“重中之重”是免疫精准医疗,随着精准细胞免疫治疗各项配套技术的日趋成熟与完善,它将在各种免疫相关疾病治疗中发挥越来越重要的作用。

参考文献:PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency — N Engl J Med 2015; 372:2509-2520June 25, 2015 DOI: 10.1056/ NEJMoa1500596

作者:肖维